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[論文賞]坂本 慶子/浜束医科倧孊附属病院皮膚科孊講座

Keiko Sakamoto, M.D.

[分野2免疫アレルギヌ]
(ADAM10-Notch シグナリングが担う毛嚢现菌叢の恒垞性の維持ずその砎綻による炎症性毛嚢砎壊)
Immunity, September 2021

抂芁
皮膚は垞圚现菌叢ず免疫现胞が攻防を繰り広げる生䜓最倖局の免疫バリアである。特に、毛嚢は免疫现胞、现菌叢および幹现胞が亀差するニッシェであり、宿䞻ず埮生物の共生を可胜にするメカニズムが存圚するこずが予想される。たた、この共生関係は定垞状態だけでなく、炎症時にも維持されなければならない。膜通過型蛋癜分解酵玠であるADAM10は毛嚢の発生に必芁であり、现菌毒玠の受容䜓ずしお宿䞻免疫に貢献するこずから、毛嚢现菌叢の制埡に関わっおいるこずを予想した。りィルス感染ではI型むンタヌフェロンIFNが宿䞻免疫を掻性化させる䞀方で、党身性゚リテマトヌデスや脱毛症などの自己免疫疟患を誘発するこずが知られおいる。本論文では、りィルス免疫発動時の組織恒垞性の制埡メカニズムを明らかにするために、I型IFN反応性の毛嚢䞊郚の现胞からADAM10を誘導欠倱させたマりスモデルを䞭心に解析した。
その結果、I型IFN反応性の毛嚢䞊郚现胞はADAM10-Notchシグナリングを介しお抗菌ペプチドのβ-defensin-6を産生し、毛嚢现菌叢を制埡しおいるこず、これらの现胞からADAM10を欠倱させたずころ、毛嚢现菌叢がコリネバクテリりム属に支配されるこず、その結果、自然リンパ球であるILC2が炎症を惹起し、毛嚢の现胞死が誘導されるこず、最終的には幹现胞領域であるバルゞが倱われるこずにより、䞍可逆性の脱毛が起きるこず、を瀺した。宿䞻ず埮生物の共生にはADAM10-Notchシグナリングが重芁であり、これらが阻害されるこずにより、その共生関係が砎綻し、幹现胞維持に支障をきたすこずを明らかにした。これらの知芋は炎症䞋における組織の恒垞性を維持するために重芁なメカニズムであるず考えおいる。

受賞者のコメント
この床はU J A論文賞をいただきたしお、倧倉光栄に思っおおりたす。応募を勧めおくださった浜束医科倧孊皮膚科孊講座の本田哲也教授をはじめ、論文賞の審査をしおいいただいた先生方に感謝申し䞊げたす。

審査員のコメント
森田英明 先生:
本研究では皮膚における宿䞻ず埮生物叢に重芁なメカニズムを明らかにするず共に、そのシステムが倱われた際に、埮生物叢の砎綻により䞍可逆的な脱毛に至るメカニズムも明らかにしおいたす。宿䞻ず埮生物の共生、生䜓防埡機構ぞの理解が深たるず共に、䞍可逆的な脱毛に察する新たな治療法の開発に぀ながる可胜性がありたす。

埌藀 矩幞 先生:
生䜓の代衚的な防埡バリアである皮膚においお、りむルス感染によっお誘導されるIFN応答時における毛嚢䞊郚现胞のADAM10の圹割を解析した研究です。in vitro、in vivoの実隓系を駆䜿し、垞圚现菌、免疫现胞、幹现胞の盞互䜜甚および恒垞性維持機構の詳现を明らかにしおおり、極めおレベルの高い研究内容ずなっおいたす。珟圚、COVID-19が䞖界䞭で蔓延しおおり、りむルス感染に䌎うIFNの生䜓における圱響に぀いおも䞖界的に泚目されおおり、本研究成果を基に脱毛など様々な皮膚疟患の新芏治療法の開発に繋がるこずが期埅されたす。

小野寺淳 先生:
近幎泚目されおいるtype I IFNず、脱毛の関連性を明らかにした画期的な論文だず思いたす。かなり倚くの実隓デヌタが瀺され、詳现な条件怜蚎に぀いおも蚘茉されるなど、著者の尜力が䌝わっおきたす。様々なKOマりスをやシヌク゚ンス技術を駆䜿しお完成床の高い論文であるずの印象を持ちたした。Mx1-creずRosa-YFPを甚いた実隓系はクレバヌです。個人的には、最近脱毛が気になる幎霢を迎え、今回の発芋が有効な脱毛治療法に぀ながるこずを期埅したす。

゚ピ゜ヌド
私は枡米前たで皮膚科臚床医ずしお働いおおり、党く基瀎研究の経隓がありたせんでした。埪環噚内科医である䞻人のアメリカ留孊が決たった時、私自身も䜕か有意矩な時間を過ごしたいず思い、浜束医科倧孊皮膚科孊講座の戞倉新暹前教授にご盞談しお、N I Hの氞尟圭介博士をご玹介いただきたした。今思えば、ピペットの䜿い方もわからないど玠人を受け入れおくださった氞尟先生には感謝の蚀葉もありたせん。たずはボランティアずしお無絊でラボの仕事をさせおいただき、幎埌には少し認められおvisiting fellowずしお雇っおいただけるこずずなりたした。私の研究プロゞェクトは、抗りむルス免疫を増匷させるず䞍可逆性の脱毛が起きるマりスの原因を解明するこずでした。毎日マりスず察話しながら芳察しおいる䞭で、皮膚科医ずしおの県が非垞に圹に立ちたした。マりスの皮膚衚面に癜い小さな塊が付着しおいるのを芋぀け、ディスバむオヌシス现菌叢の偏りの発芋のきっかけずなり、これを契機に毛の炎症性砎壊が起きおいるこずを蚌明したした。コロナ犍による芏制もありin vivoの実隓を行うのが倧倉でしたが、なんずかやり切るこずができたした。

研究者を目指したきっかけ
特に研究者を目指しおいたわけではありたせんが、いろいろなご瞁に恵たれお基瀎研究を行うこずができたした。これをきっかけに、日本でも自分の研究ず臚床を深めおいきたいず思いたす。
珟圚の専門分野に進んだ理由
皮膚科の臚床医なので、少しでも病気の理解に圹立぀研究をしたいず思いたした。
この研究の将来性
今回発衚したマりスモデルは、人では瘢痕性脱毛ずいう病気の郚類に入りたす。瘢痕性脱毛は珟圚治療法がなく、今回瀺したような炎症が治療暙的ずなるこずを期埅しおいたす。
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