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[奨励賞] 喜安 佳之 / 京都大学

Yoshiyuki Kiyasu, Ph.D., M.D.

[分野:ミシガン金曜会 (ミシガン)]


論文リンク


論文タイトル

Colorectal 15-Lipoxygenase-1 as a Host Factor Determining the Effects of Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid on Colorectal Tumorigenesis in Mice


掲載雑誌名

Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology


論文内容

EPA（エイコサペンタエン酸）とDHA（ドコサヘキサエン酸）は、魚油に多く含まれる代表的なオメガ3系脂肪酸で、米国FDA（食品医薬品局）でも高トリグリセリド血症の治療薬として承認されています。一方で、大腸がんの発生（大腸腫瘍形成）に対するEPAやDHAの効果については、研究結果が一致しておらず、なぜ効果がばらつくのかは明らかになっていません。EPA・DHAから抗炎症性の「レゾルビン」という物質を作り出す酵素 ALOX15 は、大腸がんの発生過程でしばしば失われます。そこで本研究では、大腸のALOX15の発現がEPA・DHAのレゾルビン生成と腫瘍抑制効果にどのような影響を与えるかを調べました。

ヒトALOX15を大腸上皮細胞に発現させたマウスと、発現していない対照マウスを用い、EPA・DHAを含むサプリメントを与え、レゾルビンの量を液体クロマトグラフィーと質量分析で測定し腫瘍の増殖と炎症性サイトカイン（CCL2、IL-1β、IL-6）の産生量や、腫瘍内の免疫細胞（マクロファージ、CD8陽性T細胞）を免疫染色で評価しました。

ALOX15を発現していないマウスでは、EPA・DHAを与えてもレゾルビンはほとんど増えず、腫瘍抑制効果も一定しませんでした。一方、ALOX15を発現しているマウスでは、EPA・DHAによりレゾルビンがしっかり生成され、大腸腫瘍が一貫して減少しました。さらに炎症性サイトカイン（CCL2、IL-1β、IL-6）が減少し、腫瘍に入り込むマクロファージが減少、CD8陽性T細胞が増加しました。ALOX15が作る主要なレゾルビン（RvE1、RvD5）は炎症を抑え、マクロファージの機能を高めました。

よってEPA・DHAによるレゾルビン生成と腫瘍抑制効果には、大腸上皮での ALOX15の発現が不可欠 であることが示されました。


受賞者のコメント

留学中の成果がこういった形で評価され非常に嬉しく思います


審査員コメント


大原 悠紀先生

本論文は、EPA/DHAの抗腫瘍効果がヒト研究では一貫せず個体差があるという背景を踏まえ、宿主側の脂質代謝能、すなわちALOX15発現の有無が効果に与える影響を動物腫瘍モデルで検証した点に意義があります。ALOX15がEPA/DHAの代謝酵素であることは既知であるものの、腫瘍モデルにおける介入効果のばらつきを整理・実証されています。解析は腫瘍数・サイズ、炎症指標、免疫細胞の量的変化、脂質メディエーター量など現象論的評価が中心であり、今後、細胞種特異的機能や腫瘍微小環境の再編成に踏み込んだ発展も期待されます。


今田 慎也先生

非常に多くのIn vivoの実験を通してColonic ALOX15を介したEPA/DHAが消化管腫瘍の発育を抑制することが明瞭に立証できたと思います。機能的にはCD8+のリクルートを介した腫瘍抑制ということで、食事内容が免疫細胞を介して腫瘍を抑制しうるという非常に面白い研究内容だと思います。一方で、ALOX15-Gut miceではControl dietでも腫瘍数が減少することから、ALOX15を何らかの形で強発現させることができれば、こちらも抗腫瘍効果が期待できると思います。


氏家 直人先生

本研究は、15-リポキシゲナーゼ-1（ALOX15）の腸管発現が、ω-3多価不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）の大腸腫瘍形成抑制効果にどのように影響するかを、遺伝子改変マウスモデルを用いて系統的に検討した点で意義があります。ALOX15の発現により、EPA/DHAからのresolvin産生が促進され、炎症性サイトカインの発現低下、腫瘍関連マクロファージの減少、CD8+T細胞浸潤の増加といった抗腫瘍環境の形成が示されたことは、腸内脂肪酸代謝と腫瘍微小環境の関係を理解する上で有用な知見です。


１）研究者を目指したきっかけ

推測が事実だと科学的に証明されたときは感動します


２）現在の専門分野に進んだ理由

消化器癌の予防や治療に貢献できるよう尽力しています


３）この研究の将来性

健康サプリとしてEPA/DHAは有名ですが、どんな人に効果があるのか分かりました


留学や研究生活にまつわるエピソード

留学中は世界中にルーツを持つ人とコミュニケーションし思考範囲が広がることが魅力です

コメント

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