[論文賞] 山田 達也/University of Nebraska - Lincoln

Tatsuya Yamada, Ph.D.

[分野:生物学・分子生物学・発生・遺伝学]

論文リンク

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08590-2

論文タイトル

Dual regulation of mitochondrial fusion by Parkin–PINK1 and OMA1

掲載雑誌名

Nature

論文内容

本研究では、ミトコンドリアの過剰な巨大化を防ぐ細胞内機構と、その破綻が引き起こす病態の発症メカニズムを解明した。ミトコンドリアの融合は、Parkinによる外膜のMfn1/2の分解とOMA1による内膜のOpa1不活性化により抑制されていることを発見した。この二重制御機構の生理的意義を解明するため、ParkinとOMA1を同時欠損させたマウス（Parkin-OMA1 KOマウス）を作出した。各遺伝子の単独欠損では野生型と同等の表現型を示すのに対し、二重欠損マウスは短命、発育不全、活動量低下という重篤な表現型を呈した。この結果はParkinとOMA1が相互補完的であることを示している。このマウスのミトコンドリア形態を解析した結果、脳幹の橋・延髄領域の神経細胞において巨大化が顕著であった。これらの神経細胞では、ミトコンドリアDNAの細胞質への漏出をcGASが感知し、その下流であるSTING依存的な免疫反応が亢進していた。STING阻害により二重欠損マウスの表現型が劇的に改善されたことから、ミトコンドリアの巨大化が免疫系の過剰活性化を誘導し、致死的病態を引き起こすことが示された。本研究は、ParkinとOMA1の協調的制御がミトコンドリアの形態維持と生命維持に不可欠であることを実証し、新たな疾患メカニズムの解明と治療法開発への貢献が期待される。

受賞者のコメント

UJA論文賞の受賞者に選んで頂き感謝いたします。基礎研究者として、自分の興味を満たし、自ら価値があると信じられるテーマを追求して来ました。それが評価して頂けたことは、自分の価値が共有出来た瞬間として大変貴重かつ自信となりました。この研究の発表に際してお世話になった方々、特に留学先の瀬崎教授とCo-first authorとして尽力していただいた池田さんに、この場を借りて感謝を伝えたいと思います。また、審査・運営に携わって頂いたUJAの皆さんにも心より感謝申し上げます。

審査員コメント

松本真典先生

Parkin–PINK1 系および OMA1 は、ミトコンドリア膜電位低下などのストレス時に活性化され、障害ミトコンドリアの品質管理を担う因子として知られています。一方で、外因性ストレスのない生理的条件下での役割は十分に解明されていませんでした。本研究では、Parkin、Pink1、Oma1 欠損マウスを用いた体系的解析により、これら因子の生理的機能を検証しました。単独欠損マウスでは顕著な異常は認められなかった一方、Parkin（または Pink1）と Oma1 の二重欠損マウスでは、体格の小型化、早期死亡、ミトコンドリア構造異常が観察されました。これらの表現型は、Parkin–PINK1 系および OMA1 がそれぞれ制御するミトコンドリア融合因子（OPA1、MFN1）の発現を低下させることで改善されました。この結果から、Parkin–PINK1（外膜）と OMA1（内膜）が、生理的条件下においてもミトコンドリアの過剰な融合を二重に抑制し、構造およびゲノム恒常性を維持していることが示唆されます。いずれか一方の制御系が欠損しても代償が働きますが、両者が欠損すると過剰融合により構造破綻や mtDNA 逸脱、免疫応答が誘導され、個体の健康が著しく損なわれます。本研究は、ミトコンドリア品質管理および神経変性疾患研究の理解を深める重要な知見を提供します。

溜 雅人先生

本研究は、Parkin–PINK1およびOMA1という二つのミトコンドリアストレス応答系が、生理的条件下においても協調的に機能し、外膜と内膜の両レベルでミトコンドリア融合を制御するという新しい概念を提示している。特に、単独欠失では表面化しない機能が二重欠失によって初めて明確化される点は、これまでの矛盾した知見を統一的に説明する重要な発見である。ミトコンドリア動態制御と自然免疫応答、個体恒常性を結びつけた本研究は、ミトコンドリア生物学および神経変性疾患研究分野において高い概念的・学術的価値を有する。

渡辺 知志先生

Parkin–PINK1とOMA1が協調してミトコンドリア融合を制御することを明らかにした研究です。ストレス下ではなく定常状態における融合制御機構を示した点は新規性が高く、単独欠損では表現型が現れず、二重欠損で初めて重篤な異常が生じるという発見は非常に印象的です。さらに、ミトコンドリア異常が個体レベルの表現型へと直結することが示されており、生体恒常性におけるミトコンドリアの重要性を強く印象づけています。ミトコンドリア生物学の理解を根本から深め、今後さまざまな疾患研究へ波及することが期待される素晴らしい研究成果です。

清家 圭介先生

ミトコンドリア機能不全の持続は、神経疾患を含むさまざまな疾患の原因となり得ます。Parkin–PINK1系とOMA1は、ストレス下でミトコンドリア機能不全が生じた際に活性化され、ミトコンドリアの質の維持に関与します。著者らは、Parkin／PINK1／OMA1の単独ノックアウトでは表現型が乏しいことから、これらが互いに機能を代償している可能性を推測し、複合ノックアウトマウスを作製して表現型を解析しました。その結果、Parkin−/−Oma1−/−では重篤な表現型が認められ、平常時においても両経路が相補的に働きながらミトコンドリアの品質維持に寄与していることが示唆されました。Parkinson病などの神経疾患に対して、Parkin–PINK1系やOMA1の機能調節を介した治療法開発につながる重要な研究です。

森田 英明先生

18種類の遺伝子改変マウスを用いた精緻な実験設計に加え、形態、マルチオミックス、免疫学的解析を統合したアプローチで、ミトコンドリア制御の本質的メカニズムを解明している卓越した研究と言えます。基礎生物学的意義と共に、神経変性疾患やミトコンドリア病研究にも大きな影響を与える成果だと思います。

１）研究者を目指したきっかけ

小さい頃はスポーツ選手になる夢を見ていましたが、中学生頃にそれは夢のまま終わるだろうと悟りました。それなら身体を研究する道に進みたいと思ったことがきっかけです。

２）現在の専門分野に進んだ理由

大学院生時代にミトコンドリアが融合と分裂を繰り返す動画を見て、その美しさに魅了されたことが心を揺さぶられた理由です。また、ミトコンドリアの分裂と融合に関わる遺伝子を欠損させたマウスはことごとく深刻な表現型を示すことが報告されていました。この現象は生体における重要性が非常に高いため、研究すればもっと面白い事が見つかるだろうと考えたのが論理的な理由です。

３）この研究の将来性

この研究の成果はミトコンドリア病もしくはパーキンソン病が発症する仕組みを解明することにつながり、その仕組みに関わる分子を標的とした創薬に貢献する可能性があります。本研究でミトコンドリアの融合を抑える役割を持つことが分かった遺伝子の一つが、家族性パーキンソン病の発症に関わる遺伝子Parkinでした。Parkinと、それと協調して働くことが判明したOMA1の遺伝子を両方同時に欠損させたマウスは、ミトコンドリア病に非常によく似た症状を呈することが本研究で明らかになりました。これらの疾患の理解と治療法の開発に、少しでも本研究が貢献出来たら幸いです。

留学や研究生活にまつわるエピソード

私は高校生の時に大学受験に失敗し、第一志望ではない大学に進学しました。そうではありながら学部生の時に始めた研究を完遂したいと思い、博士課程修了までその大学で過ごしました。ポスドクとして海を渡った狙いは、それが自分の可能性を最大化し、一発逆転するためには最適だと考えたからです。大学院生の頃には学部生の教育なども担当していましたが（それも重要だと思います）、留学中の文字通り寝食を忘れて研究にとにかく没入した時間はかけがえの無い財産となったと思います。そして、留学先で出会った人々の助けもあり今は海外で研究室を主宰することが出来ています。乗るか反るかの選択を他人に押し付ける気は全くありません。一歩を踏み出す為に背中の一押しを探している人に”そういう人生もあるんだな”くらいの感覚で、私の留学エピソードが届けばいいなと思っています。