[論文賞] 池田 有沙/Johns Hopkins University

Arisa Ikeda, Ph.D.

[分野: 生物学・分子生物学・発生・遺伝学]

論文リンク

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08590-2

論文タイトル

Dual regulation of mitochondrial fusion by Parkin–PINK1 and OMA1

掲載雑誌名

Nature

論文内容

本研究では、ミトコンドリアの過剰な巨大化を防ぐ細胞内機構と、その破綻が引き起こす病態の発症メカニズムを解明した。ミトコンドリアの融合は、Parkinによる外膜のMfn1/2の分解とOMA1による内膜のOpa1不活性化により抑制されていることを発見した。この二重制御機構の生理的意義を解明するため、ParkinとOMA1を同時欠損させたマウス（Parkin-OMA1 KOマウス）を作出した。各遺伝子の単独欠損では野生型と同等の表現型を示すのに対し、二重欠損マウスは短命、発育不全、活動量低下という重篤な表現型を呈した。この結果はParkinとOMA1が相互補完的であることを示している。このマウスのミトコンドリア形態を解析した結果、脳幹の橋・延髄領域の神経細胞において巨大化が顕著であった。これらの神経細胞では、ミトコンドリアDNAの細胞質への漏出をcGASが感知し、その下流であるSTING依存的な免疫反応が亢進していた。STING阻害により二重欠損マウスの表現型が劇的に改善されたことから、ミトコンドリアの巨大化が免疫系の過剰活性化を誘導し、致死的病態を引き起こすことが示された。本研究は、ParkinとOMA1の協調的制御がミトコンドリアの形態維持と生命維持に不可欠であることを実証し、新たな疾患メカニズムの解明と治療法開発への貢献が期待される。

審査員コメント

松本真典先生

Parkin–PINK1 系および OMA1 は、ミトコンドリア膜電位低下などのストレス時に活性化され、障害ミトコンドリアの品質管理を担う因子として知られています。一方で、外因性ストレスのない生理的条件下での役割は十分に解明されていませんでした。本研究では、Parkin、Pink1、Oma1 欠損マウスを用いた体系的解析により、これら因子の生理的機能を検証しました。単独欠損マウスでは顕著な異常は認められなかった一方、Parkin（または Pink1）と Oma1 の二重欠損マウスでは、体格の小型化、早期死亡、ミトコンドリア構造異常が観察されました。これらの表現型は、Parkin–PINK1 系および OMA1 がそれぞれ制御するミトコンドリア融合因子（OPA1、MFN1）の発現を低下させることで改善されました。この結果から、Parkin–PINK1（外膜）と OMA1（内膜）が、生理的条件下においてもミトコンドリアの過剰な融合を二重に抑制し、構造およびゲノム恒常性を維持していることが示唆されます。いずれか一方の制御系が欠損しても代償が働きますが、両者が欠損すると過剰融合により構造破綻や mtDNA 逸脱、免疫応答が誘導され、個体の健康が著しく損なわれます。本研究は、ミトコンドリア品質管理および神経変性疾患研究の理解を深める重要な知見を提供します。

溜 雅人先生

本研究は、Parkin–PINK1およびOMA1という二つのミトコンドリアストレス応答系が、生理的条件下においても協調的に機能し、外膜と内膜の両レベルでミトコンドリア融合を制御するという新しい概念を提示している。特に、単独欠失では表面化しない機能が二重欠失によって初めて明確化される点は、これまでの矛盾した知見を統一的に説明する重要な発見である。ミトコンドリア動態制御と自然免疫応答、個体恒常性を結びつけた本研究は、ミトコンドリア生物学および神経変性疾患研究分野において高い概念的・学術的価値を有する。

渡辺 知志先生

Parkin–PINK1とOMA1が協調してミトコンドリア融合を制御することを明らかにした研究です。ストレス下ではなく定常状態における融合制御機構を示した点は新規性が高く、単独欠損では表現型が現れず、二重欠損で初めて重篤な異常が生じるという発見は非常に印象的です。さらに、ミトコンドリア異常が個体レベルの表現型へと直結することが示されており、生体恒常性におけるミトコンドリアの重要性を強く印象づけています。ミトコンドリア生物学の理解を根本から深め、今後さまざまな疾患研究へ波及することが期待される素晴らしい研究成果です。

清家 圭介先生

ミトコンドリア機能不全の持続は、神経疾患を含むさまざまな疾患の原因となり得ます。Parkin–PINK1系とOMA1は、ストレス下でミトコンドリア機能不全が生じた際に活性化され、ミトコンドリアの質の維持に関与します。著者らは、Parkin／PINK1／OMA1の単独ノックアウトでは表現型が乏しいことから、これらが互いに機能を代償している可能性を推測し、複合ノックアウトマウスを作製して表現型を解析しました。その結果、Parkin−/−Oma1−/−では重篤な表現型が認められ、平常時においても両経路が相補的に働きながらミトコンドリアの品質維持に寄与していることが示唆されました。Parkinson病などの神経疾患に対して、Parkin–PINK1系やOMA1の機能調節を介した治療法開発につながる重要な研究です。

森田 英明先生

18種類の遺伝子改変マウスを用いた精緻な実験設計に加え、形態、マルチオミックス、免疫学的解析を統合したアプローチで、ミトコンドリア制御の本質的メカニズムを解明している卓越した研究と言えます。基礎生物学的意義と共に、神経変性疾患やミトコンドリア病研究にも大きな影響を与える成果だと思います。

受賞者のコメント

この度は論文賞に選んでいただき大変嬉しく思います。今回共同受賞となりましたco-first authorの山田さんはもちろんのこと、ラボメンバーや共同研究者などこの論文に関わっていただいた皆さんに感謝し、今後も新たな課題に挑戦していきたいと思います。

１）研究者を目指したきっかけ

小さい頃からパズルなど手を動かして何かを解き明かすという作業が好きでした。研究はなかなか思うようにいかない場面も多く、心が折れそうになったりもしますが、生物が長い年月をかけて築いてきた精巧なシステムを少しでも解明できたら幸せだなと思ったので研究を仕事にしようと決めました。

２）現在の専門分野に進んだ理由

学生時代はゲノム編集技術に関する研究に携わっており、マウス受精卵にCRISPR/Casツールを注入して遺伝子を破壊し、その後の胚発生過程を観察したりしていました。その中で着目したゴルジ体膜動態を制御する遺伝子が興味深く、それぞれのオルガネラがどのようにしてあらゆる環境変化に応答しながら膜動態の制御を介してその秩序を保つことができるのか、そのシステムが破綻すると生体にどのような影響を及ぼすのかを解明したいと思い、現在の専門分野に進みました。

３）この研究の将来性

本論文では、Oma1とParkinの同時欠損により、神経細胞を中心にミトコンドリアが巨大化し、それに伴い炎症反応が起こっていることを明らかにしました。Parkinはパーキンソン病の原因遺伝子としても知られており、本研究の成果はこうした神経変性疾患の病態解明に新たな知見をもたらすと考えています。